病毒与人类的战争（上）：百万年的战争

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文章来自“科学大院”公众号
作者：牟福朋
多年之后，面临病毒实行室的层层把守，天花病毒将会想起1796年第一次见到詹纳医生的谁人下战书。
那是18世纪的欧洲，天花在城市和农村横行肆虐，任意是谁都大概是下一个感染者，连皇帝、国王和资本家也不例外。但是詹纳医生发现挤牛奶的女工却很少感染或者死于天花——虽然她们也会得一种称作“牛痘”的病，但症状比力稍微，也不会致死。詹纳医生以为，牛痘病或许会引发人体产生一种具有抵抗力的物质，这种物质可以抵抗天花。据称，詹纳用一个小男孩做了实行，先给他接种了牛痘，待他康复后，又给他接种了天花，效果小男孩并没有发病。于是用牛痘防备天花的方法被詹纳医生推广到了全天下，这就是疫苗（vaccine，来自于拉丁语表示“牛”的单词vacca）的由来。
虽然这个实行大概只是个传说，而且用天花病人的脓血来接种的方法早在公元前就在印度出现了，但是詹纳的工作确实敲响了天花病的丧钟，一是由于巴斯德、科赫等人受到詹纳的开导，开展了疾病和免疫的相干科研工作，促进了人类康健事业的长足发展；二是由于牛痘防备天花的方法敏捷传播到了亚洲和美洲，厥后又被改良为更安全的痘苗。过了不到两百年的时间，天花这一多次扫荡旧天下，并且差点杀死全部新天下原住民的疾病，在1980年宣告灭亡。【注1】

通过天花病毒的案例我们可以看到，疫苗在人类克服病毒的过程中起到了非常巨大的作用。但是，天花疫苗非但不能直接杀死天花病毒，反而其自己就是一类病毒物质。它可以或许起作用，必须要依赖于人体自身的免疫体系（immune system），这也是人类在与病毒上百万年战争中的主力军。
病毒与免疫体系：知己知彼
要了解这场战争，首先要了解一下作战双方：病毒和免疫体系。
导致人类疾病的病原（pathogen）生物重要有三类：病毒、细菌和真菌【注2】。病毒（virus）是地球上最小的生物（也有许多科学家主张病毒不能算是“生”物），它的结构非常简朴，一样平常是一个特定外形的蛋白质外壳，壳里包着一段核酸，有些种类在外壳的外边尚有一个包膜。脱离活细胞之后，病毒不会表现出任何生物活性，与石头或者塑料没有不同。但是一旦它进入细胞，就会开启自己的生活史：按照自己的核酸来复制生产新的核酸，同时生产新的蛋白质外壳，然后把新的核酸和外壳装配成新的病毒。新生成的病毒开释后，再去侵染其他细胞，进而摧毁组织和器官。

而免疫体系是哺乳类特有的一套器官，对人类来说，肩负着防御入侵病原以及筛查人体变异细胞的功能。一样平常来说，免疫体系发挥功能依赖两种途径。
第一种称为非特异性免疫，也叫做天然免疫（innate immunity），这种免疫方式可以针对多种不同的病原，无论何种病原都会受到打击，颇有“在座的各位都是垃圾”的意味。人体的皮肤和粘膜就是天然免疫的例子。皮肤通过角质层隔离来保护人体内部的组织不会受到皮肤表面附着病原的侵染，粘膜可以用粘液将病原黏住并排挤，这些方法都不针对某一类特定的病原。另一个天然免疫的例子是巨噬细胞，见到任何入侵者都会实验吞噬；再比如我们的唾液中含有溶菌酶，也是可以或许广泛杀死各种细菌的物质，并不具有特异性。

第二种途径称为特异性免疫，也叫做后天免疫或者获得性免疫（adaptive immunity）。假如说非特异性免疫是警察，那么特异性免疫就是正规军，可以或许精准辨认入侵人体的病原物质，并产见效应物质“逮捕”这些病原。经典教科书将特异性免疫分为三个阶段：感应、反应和效应。感应阶段指的是特异性免疫辨认出“异己”的过程；反应阶段指的是针对这种异己筹划专门的作战筹划，并产生影象细胞记着这类异己特性的过程；效应阶段指的是按照制定的筹划举行作战的过程，各种免疫细胞和抗体发挥其功能，将入侵的该类异己从人体中清撤除。
第一场战役：非特异性免疫
非特异性免疫虽然通常比力温和，但并不意味着它的作用不大。由于人体所处的情况中遍布着各种各样的病原。调动特异性免疫正规军是需要斲丧许多能量的，就好像抓小偷和骗子不能动辄出动军队，而是应该交给警察来处理。
由于个头非常小、数量非常多，病毒时常能“溜”进人体。一旦病毒成功入侵，可就不轻易扫除了。一个缘故原由是病毒确实太小，想要捉住它不轻易；另一个缘故原由是病毒是要钻到人体正常细胞里举行繁殖的，一样平常的免疫细胞和免疫物质都无法去细胞内部发挥作用。
但是经过长时间的进化，非特异性免疫体系拥有了可以或许对付病毒的新型武器。此中之一被称为天然杀伤细胞（natural killer cell），名字听上去比力冷漠，实际上也是绝不包涵的冷血杀手。这种细胞在人体内“陈利兵而谁何”，可以或许辨认出体细胞是否被病毒侵染。这是由于体细胞像是西游记里的小妖精一样各自有一个“腰牌”作为通行证，天然杀手细胞的工作就是查抄腰牌。被病毒侵染后，有些细胞会失去腰牌，天然杀手细胞发现后，就会敏捷出手，直接将其杀死，从而使此中的病毒被扑灭。【注3】

另一种武器被称为RNA干扰（RNA interference）现象，英文简称RNAi。RNA干扰现象广泛存在于各种生物的细胞中。我们前面提到，病毒的结构跟汤圆差不多，一层蛋白质外皮，里面是核酸构成的馅。不同的病毒，其核酸也不同，有的是RNA，有的是DNA。对于RNA病毒来说，想要繁殖必须以RNA为模板来合成新的RNA分子。要做到这一点，就必须涉及到两条RNA分子形成双链RNA的过程。而细胞中有一类蛋白可以或许专门辨认双链RNA分子，只要它们辨认到双链RNA，就会将其剪断。如许一来，病毒的繁殖就无法举行，因此这是一种细胞内部对抗RNA病毒的有用方式。【注4】
虽然非特异性免疫可以或许对抗大多数入侵者，但是仍会有一小部分病毒照旧可以或许逃出生天，在人体内肆虐。天然杀手细胞的数量究竟有限，而RNAi的有用性也比力范围。这时候，就必须请正规军——特异性免疫体系出马了。
第二场战役：特异性免疫
特异性免疫最大的特性，是它可以或许针对特定的每一种不同的病原体来定制不同的“武器”，这些武器的本质是可以或许与病原特异性联合的小分子蛋白，被称为抗体。

生产这些抗体的细胞称为B细胞。B细胞可以或许独立完成抗体的筹划和生产，但它需要它的上级向它传递病原体的详细特性信息作为参考，这些上级细胞称为T细胞。病毒入侵人体后，会在非特异性免疫中被“巡逻兵”巨噬细胞吞噬，并向T细胞报告该病毒的特性。T细胞将病毒特性传递给B细胞，B细胞的一部分成长为效应B细胞，制造大量抗体来抓捕病毒；另一些B细胞会成长为影象B细胞，可以或许在很长一段时间内记着该病毒的特性。假如人体第二次被这种病毒入侵，那么这些影象B细胞就会敏捷而大量地成长为效应B细胞，产生扑灭性数量的抗体来快速清除病毒。这就是主动疫苗的原理：先将减毒性或灭活的病原注入人体，引发人体产生影象B细胞，如许当真正病原再次入侵的时候就会引发影象B细胞，使病原被快速清除。

比如，大部分新冠肺炎患者经过治疗康复后，身段内会产生针对新冠病毒的特异性抗体，可杀灭和清除病毒。目前在缺乏疫苗和殊效治疗药物的条件下，采集康复者的血浆，制成新冠特免血浆制品，用于新冠肺炎危重患者的治疗，已经取得了一定疗效。
除此之外，针对已经寄生在细胞内部的病毒，特异性免疫也有办法。原来人体细胞在被病毒入侵后，会在自己的表面留下一个“伤害信号”，上面带有病毒的特性。有一类T细胞可以或许辨认出这些信号，一旦辨认成功，会分泌细胞毒素将这个细胞杀死，从而清除此中的病毒。
还需要友军……
读到这里你大概有如许一个想法：这免疫体系好像也不能保证清掉所有病原啊？是的，没有永远胜利的将军。免疫体系确实没有强大到会堵住所有病原的入侵。别的，人的免疫体系效应的强度也会受到体质、遗传、感情等因素的影响。更要命的是，特异性免疫中的“指挥官”——T细胞需要在人的胸腺中发育成熟，但芳华期事后，胸腺就会开始萎缩，导致人免疫力渐渐降落。所以人照旧会被感染，会得流感以及各种感染病。我们的身段可以克服病原千百万次，但是病原克服人体只需要一次。战败的代价就是殒命。
因此，为了帮助人体在对病原的战争中最洪流平地淘汰伤亡，科学家举行了大量的研究。此中的两种发明发挥了重要作用：一是利用人体免疫体系发挥作用的疫苗，另一个是可以或许直接杀伤病原的药物，例如抗生素和抗病毒药物。那么，疫苗的种类有哪一些？为什么不能滥用抗生素？为什么抗病毒药物非常难以研发？
请听下回分解。
解释：
注1：在美国和俄罗斯的一些生物实行室还生存了一些实行用的天花病毒样本。但经过前段时间的天花病毒实行室爆炸事件之后，越来越多的科学家主张彻底扑灭这些样本。
注2：其他因素例如类病毒、朊病毒、寄生虫、污染物等也可以成为病原。
注3：天然杀伤细胞可以辨认MHC蛋白含量过低的细胞。细胞被病毒侵染后，其表面上的MHC会将病毒的特性呈递出来交给T细胞，从而启动特异性免疫。因此，有些病毒进化出了克制细胞产生MHC以逃避特异性免疫的能力。此时，天然杀手细胞就会发现这些没有MHC的细胞并将它们杀死。因此病毒假如克制MHC就要被天然杀手细胞做掉，不克制MHC就要被T细胞做掉，实在悲惨。
注4：RNAi现象除了免疫之外，尚有调节基因表达的功能，这是一种非常重要的细胞精细调节机制，该现象的发现者获得了2006年的诺贝尔奖。
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