张文宏呼吁做好重复感染准备，二阳症状会更严重吗？

月光如水

最近，关于新冠「二阳」的关注度持续攀升，与此同时，也有医生表示近一周医院发热门诊接诊量有所提升。（点击查看丁香园往期文章：《发热门诊新冠患者增加，已有部分医护人员「二阳」》）
4 月 20 日，复旦大学附属华山医院感染科主任张文宏在题为《新冠二次感染》的公开演讲中表示，做好应对新冠二次感染的准备。张文宏表示，应对新冠二次感染，需关注脆弱人群，不断地监测、预警，做好药物储备，对任何变异株的到来做出快速反应。
第二波疫情可能会影响那些人？「二阳」会比第一次感染更严重吗？
有多少人可能会「二阳」？
去年 12 月底，在我国 BA.5/BF.7 毒株流行中进行的一项新冠病毒免疫力研究[1]中，呈现了一组新冠病毒重复感染数据。研究共纳入 892 例于 2022 年 9 月 30 日前感染过新冠病毒的受试者，发现有 12.2% 的受试者在去年 12 月底的流行中再次感染新冠病毒。
研究还发现，距上次感染时间越长，重复感染新冠病毒的几率越高。具体而言，去年 8～9 月感染过 BA.5 毒株的受试者中有 2.8% 于去年 12 月流行中重复感染新冠病毒，去年 3～8 月感染过 BA.2 毒株的受试者中则有 10.5% 重复感染，去年 1～2 月感染过 BA.1 毒株的受试者中也有 32.9% 重复感染。
不过，这项研究采用电话随访方式，可能在一定程度上低估了重复感染率。

而在经历了更多轮次 Omicron 毒株流行且每次流行毒株有一定差异的国外多数地区，关于重复感染的研究相对较多。可以明确的是，相比其他变异株，Omicron 毒株引起的重复感染发生率较高。
例如在巴西进行的一项研究[2]中，研究人员分析了 2020 年 3 月到 2022 年 3 月间巴西圣保罗市医务人员的就诊数据，发现这一新冠病毒感染高危群体中新冠病毒的重复感染率仅有 5%，但有88.4% 的重复感染发生于 Omicron 流行时期（2022 年 1～3 月）。
冰岛一项研究 Omicron 相关重复感染的研究[3]也证实了巴西研究的结论。在该项研究中，研究人员纳入了冰岛 Omicron 毒株传入后一段时间（2021 年 12 月 1 日～2022 年 2 月 13 日）于冰岛国立大学医院就诊进行新冠病毒核酸检测的「阳康」（本次核酸检测距上次核酸检测阳性至少 60 天）人群，结果发现该时期的新冠病毒重复感染率约为 11.5%。研究未对重复感染人群是否感染了 Omicron 毒株进行甄别。
而来自英国的数据也显示，从 2020 年春天至 2022 年 12 月 8 日的近三年间，英国共统计了 20,317,848 例新冠感染，其中 19,945,775 例是第一次感染，1,372,083 例是重复感染。
值得注意的是，英国重复感染的数据中，93.4% 都发生在 Omicron 流行时代，而之前的两年里重复感染的案例很少。
这也再次证明了病毒突变的影响，Omicron 的超强免疫逃逸能力打破了原来的免疫屏障，不仅提升了感染的总体人数，也使得二次感染的人较此前突变株流行期间大幅增加了。
「二阳」会更严重吗？
多项在一般人群中进行的大型研究认为，重复感染新冠病毒的症状比初次感染更轻，并发症发生率也更低。
在卡塔尔进行的一项病例对照研究[4]发现，在初次感染新冠病毒 90 天后发生重复感染的患者中，出现需住院治疗的新冠肺炎的概率相比同时期首次感染新冠病毒的患者降低了 88%，且无人因新冠肺炎入住 ICU 或死亡。
不过，该研究中绝大部分重复感染为原始毒株（16.3%）、Alpha（4.4%）或 Beta（31.7%）变异株，且近半数（47.6%）重复感染的诱发毒株不明，故在 Omicron 时代的可参考性可能不强。
而在英国英格兰地区进行的一项纳入了 386 万例新冠病毒感染，包括 13960 例重复感染的研究[5]中，也得出了类似的结论。
该研究发现，尽管重复感染更常见于 70 岁以上人群，但相比首次感染新冠病毒的患者，重复感染新冠病毒者的 28 天死亡率降低了 61%，21 天内住院率降低了 34%，ICU 入住率则降低了 76%。
另一项来自英国的统计数据（2022 年 9 月 3 日至 2023 年 3 月 5 日涵盖超 50 万人）显示，相对初次感染，二次感染后遗症风险虽不是零，但会更低：4% 的人报告在首次感染后至少 4 周新冠后遗症会持续很长时间。相比之下，只有 2.4% 的人在第二次感染后报告了持续的症状。[11]
不过，也有一些研究认为，重复感染和首次感染可能同样危险，尤其是在重症高危人群中。
一项利用了美国国家新冠肺炎队列协作组织（N3C）的数据进行的研究[6]表明，尽管绝大多数重复感染者无需住院，但首次感染即需入院或使用生命支持治疗（如机械循环支持、ECMO或血管升压药）的人群，在重复感染时同样更易再次入院。
此外，该研究还发现，重复感染新冠病毒会增加新冠后遗症的风险，其中以重复感染 Omicron 毒株带来的风险最为显著。

另一项在美国退伍军人（高疾病负担、高死亡率人群[7]）中进行的研究[8]也印证了上述结论。在这项纳入了近 582 万人的研究中，相比对照人群（仅感染过一次新冠病毒，或从未感染过新冠病毒），重复感染新冠病毒者的 6 个月全因死亡率上升了 117%，6 个月内住院率上升了 232%，新冠后遗症发生率也升高了 110%。
感染病例数增加，但规模性疫情可能性较小
根据中国疾控中心数据，流感病毒阳性率自今年第 12 周（3 月 20 日～26 日，阳性率为 55.5%）达阶段高峰后开始下降，与此同时，新冠病毒阳性率开始有所抬头，从 2.3% 小幅升高到第 15 周（4 月 10 日～16 日）的 3.2%。

在阳性病例增加的背后，虽然 BF7 和 BA5.2 仍处于绝对优势，但新毒株 XBB 系列检出也在增加。

面对可能到来的第二波疫情，既往感染对再次感染存在一定的保护作用。
一篇 2022 年 3 月 31 日公布于 NEJM 的文章评估了卡塔尔人群中，既往感染对再次感染的保护作用。
文章发现，对于 Alpha 变体，既往感染预防再次感染的有效性约为 90.2%（95% CI：60.2～97.6），对于 Beta 变体为 85.7%（95% CI：75.8～91.7），对于 Delta 变体为 92.0% （95% CI：87.9～94.7），而对于 Omicron 突变株，预防再次感染的有效性有所降低，约为 56.0%（95% CI：50.6～60.9）。[9]
而来自丹麦的数据则显示，Omicron 各亚型之间也存在交叉保护。丹麦全国感染数据分析发现，如果接种了三针新冠疫苗并感染了 Omicron BA.1，那么康复者对第二波 BA.2 或 BA.5 感染的保护力可以达到约 90%[10]。
4 月 26 日，在国务院联防联控机制新闻发布会上，国家疾控局传防司一级巡视员贺青华介绍，近期全国疫情防控形势总体平稳，个别地区疫情有小幅上升的迹象。感染者主要集中在三类人群：一是未被感染人群，二是免疫水平已经下降的人群，三是存在免疫缺陷人群，全国短期内出现规模性疫情的可能性较小。
可以看到，既往感染+疫苗接种带来的免疫力可以持续相当长的一段时间，而良好的防护习惯和适时接种加强针能为抵抗第二波疫情提供进一步的保护。（策划：z_popeye｜监制：gyouza）
本文作者：方婧玉
致谢：本文经遗传学博士、药企研发科学家 周叶斌专业审核
题图来源：视觉中国
参考资料：
[1]Chen X, Xu Y, Xie Y, et al. Protective effect of plasma neutralization from prior SARS-CoV-2 Omicron infection against BA.5 subvariant symptomatic reinfection. Lancet Reg Health West Pac. 2023;33:100758. doi: 10.1016/j.lanwpc.2023.100758
[2]Guedes AR, Oliveira MS, Tavares BM, et al. Reinfection rate in a cohort of healthcare workers over 2 years of the COVID-19 pandemic. Sci Rep. 2023;13(1):712. doi: 10.1038/s41598-022-25908-6
[3]Eythorsson E, Runolfsdottir HL, Ingvarsson RF, et al. Rate of SARS-CoV-2 Reinfection During an Omicron Wave in Iceland. JAMA Netw Open. 2022;5(8):e2225320. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2022.25320
[4]Abu-Raddad LJ, Chemaitelly H, Bertollini R, et al. Severity of SARS-CoV-2 Reinfections as Compared with Primary Infections. N Engl J Med. 2021;385(26):2487-2489. doi: 10.1056/NEJMc2108120
[5]Mensah AA, Lacy J, Stowe J, et al. Disease severity during SARS-COV-2 reinfection: a nationwide study. J Infect. 2022;84(4):542-550. doi: 10.1016/j.jinf.2022.01.012
[6]Hadley E, Yoo YJ, Patel S, et al. SARS-CoV-2 Reinfection is Preceded by Unique Biomarkers and Related to Initial Infection Timing and Severity: an N3C RECOVER EHR-Based Cohort Study. medRxiv 2023.01.03.22284042; doi:10.1101/2023.01.03.22284042
[7]Bollinger MJ, Schmidt S, Pugh JA, et al. Erosion of the healthy soldier effect in veterans of US military service in Iraq and Afghanistan. Popul Health Metr. 2015;13:8. doi: 10.1186/s12963-015-0040-6
[8]Bowe B, Xie Y, Al-Aly Z. Acute and postacute sequelae associated with SARS-CoV-2 reinfection. Nat Med. 2022;28(11):2398-2405. doi: 10.1038/s41591-022-02051-3
[9]Altarawneh H N, Chemaitelly H, Hasan M R, et al. Protection against the omicron variant from previous SARS-CoV-2 infection[J]. New England Journal of Medicine, 2022, 386(13): 1288-1290.
[10]https://www.thelancet.com/journals/laninf/article/PIIS1473-3099(22)00595-3/fulltext
[11]https://www.ons.gov.uk/peoplepopulationandcommunity/healthandsocialcare/conditionsanddiseases/bulletins/prevalenceofongoingsymptomsfollowingcoronaviruscovid19infectionintheuk/30march2023