《自然》子刊：畅享高脂，不惧长胖！科学家发现新的代谢调节因子

诛仙九妹

*仅供医学专业人士阅读参考
每次看到这种一个基因告别变胖的论文，我第一反应是“什么梦里才有的好事”，第二反应是“人类你真的进化得不行”。。。
近期，美国加州大学欧文分校的科学团队在《自然·通讯》上发表论文[1]，他们发现了一种经典代谢调节通路AMPK的负调节因子SAPS3，抑制SAPS3能够有效避免高脂饮食给小鼠带来的各种代谢问题，甚至“畅享”45%脂含量的高脂大餐也完全不会长胖。
咱就是说，这种东西，当初为什么要留在基因组里啊？

论文题图
先来说说AMPK，AMPK就是腺苷酸活化蛋白激酶，它能感知细胞内和整个生物体的代谢稳态，调节葡萄糖和脂肪酸等代谢，影响能量生成。AMPK掺和的生理过程颇多，与糖尿病等代谢疾病以及癌症和衰老都能扯上关系，不过我们今天先只讨论它能量代谢部分的功能。
当AMPK激活，它就会促进能量的产生，也就是增加脂肪和糖的“燃烧”。不过与我们的意愿背道而驰的是，这一般发生在身体缺能量的时候，当机体摄入充足乃至过剩，AMPK反而并不积极主动。

AMPK的各种功能[2]
是什么抑制了AMPK的工作热情？
研究者发现，通过改变葡萄糖的供给能够影响AMPK的活性，通过分析这一过程中与AMPK结合的特定复合物，研究者找到了目标，SAPS3。SAPS3是PP2A蛋白磷酸酶家族的催化亚基，能够协助AMPK去磷酸化，是抑制AMPK活性的关键。
那么抑制SAPS3，是不是就可以让AMPK持续上工了？
研究者敲除了小鼠的SAPS3，并给它们准备了一份热量来源45%都是脂肪的高脂大餐。令人惊讶的是，这么吃了16周之后，小鼠们仿佛吃的都是空气，体重增长是完全看不到，跟吃标准鼠粮的对照组基本无异。
敲除SAPS3的小鼠血糖、胰岛素耐量、肝脂肪等等代谢指标都没有因为高脂饮食而受损。SAPS3敲除本身也不会带来什么健康问题。
所以啊，为啥啊，这玩意怎么没被进化掉啊。

这胖了吗，我看是没胖
由于肝脏在调节能量代谢上能量巨大，研究者们也尝试了只敲除小鼠肝脏内的SAPS3，也足以减轻高脂饮食带来的负面影响。
最后，研究者们系统地检查了SAPS3敲除对代谢和基因表达带来的影响。
有趣的是，当小鼠吃的是正常的饮食，那么SAPS3存在与否几乎是无所谓的。而当小鼠吃上高脂饮食，SAPS3才大放光彩，敲除SAPS3能够逆转高脂饮食诱导的代谢和转录改变，包括脂肪酸合成、葡萄糖摄取和糖酵解水平改变等等。

敲除SAPS3后上调和下调的基因
最后，虽然能想到，在食物资源尚且缺乏的旧时代，SAPS3这种能够及时储存多余热量以备后用的生物学机制是可以理解的，但是现代社会进步得太快了！咱们已经物质丰富了！不需要了！谢谢！
参考资料：
[1]Yang, Y., Reid, M.A., Hanse, E.A. et al. SAPS3 subunit of protein phosphatase 6 is an AMPK inhibitor and controls metabolic homeostasis upon dietary challenge in male mice. Nat Commun 14, 1368 (2023). https://doi.org/10.1038/s41467-023-36809-1
[2]Kim J, Yang G, Kim Y, Kim J, Ha J. AMPK activators: mechanisms of action and physiological activities. Exp Mol Med. 2016 Apr 1;48(4):e224. doi: 10.1038/emm.2016.16. PMID: 27034026; PMCID: PMC4855276.
本文作者丨代丝雨